Alles begann mit einem Geschenk der Tante: ein gebrauchtes Klavier. Seinen ersten Klavierunterricht erhielt Bernstein erst im Alter von 11 Jahren, konnte aber als überdurchschnittlich guter Schüler ein Musikstudium an der Harvard Universität aufnehmen und belegte zusätzlich auch Vorlesungen in Philosophie, Ästhetik, Literatur- und Sprachwissenschaften. Der Dirigent Dimitri Mitropoulos nannte ihn "genius boy" und riet ihm sein Studium bei Fritz Reiner am Curtis Institute of Music in Philadelphia/Pennsylvania USA fortzusetzen.

Seine Begabung konnte Bernstein im November 1943 unter Beweis stellen, als er kurzfristig für den erkrankten Bruno Walter in der Carnegie Hall einsprang. Die Aufführung von Schumanns Manfred-Ouvertüre und Strauss Don Quixote wurde im Radio landesweit übertragen und zu einem spektakulären Auftakt seiner musikalischen Karriere. Bald konnte Bernstein zahlreiche Konzerte mit weltweit bekannten Orchestern dirigieren. Er war der erste amerikanische Musikdirektor des New York Philharmonic Orchestra, regelmäßiger Gastdirigent der Wiener Philharmoniker und des Symphonieorchesters des Bayerischen Rundfunks. Sein Repertoire umfasste klassische wie avantgardistische Werke - vor allem das Werk Gustav Mahlers fand seine sein Beachtung und Bewunderung.

Bernstein trug maßgeblich zur musikalischen Bildung bei, unter anderem mit seiner Fernsehreihe Young People's Concerts (Konzerte für junge Leute) und dem New York Philharmonic Orchestra. Sein Charisma gepaart mit seiner großen Sprachbegabung und seinem Humor begeisterten Kinder wie Erwachsene gleichermaßen. Mit Werken der klassischen Musik erklärte er Grundbegriffe wie etwa Tonart, Melodie, Modus und Ausdruck. An der Harvard Universität hielt er die sechsteilige Vorlesungsreihe The Unanswered Question, in der er über die Grundlagen der Musik in Analogie zur linguistischen Forschung Noam Chomsky sprach.

Als amerikanischer Jude war Bernstein Höhepunkt der Feierlichkeiten anlässlich des Falls der Berliner Mauer und ließ im vierten Satz Freiheit statt Freude singen – machte so aus der Ode an die Freude eine Ode an die Freiheit. "Ich bin sicher, Beethoven würde uns zustimmen", so Bernstein. Das Konzert wurde in über 20 Ländern im Fernsehen übertragen.

Bernstein war eng mit Bösendorfer verbunden; wann immer er in Wien war, kam er gerne in den Bösendorfer Flügelsalon. Auf seinem eigenen Bösendorfer Modell 225 komponierte er die Oper A Quiet Place und schrieb: "Wie liebte ich diesen Bösendorfer! Danke ..."