Wszystko zaczęło się od prezentu od ciotki: używanego fortepianu. Pierwsze lekcje gry na fortepianie Bernstein zaczął pobierać dopiero w wieku 11 lat, ale dzięki wyjątkowemu talentowi mógł później studiować na Uniwersytecie Harvarda, a także uczęszczać na wykłady z filozofii, estetyki, literatury i lingwistyki. Dyrygent Dimitri Mitropoulos nazwał go "genialnym chłopcem" i doradził mu kontynuowanie nauki u Fritza Reinera w Curtis Institute of Music w Filadelfii (Pensylwania). Bernstein mógł udowodnić swój talent już w listopadzie 1943 roku, kiedy to w krótkim czasie zastąpił chorego Bruno Waltera w Carnegie Hall. Wykonanie Uwertury Manfreda Schumanna i Don Kichota Straussa było transmitowane w całym kraju i stanowiło "spektakularne" preludium do jego kariery muzycznej. Wkrótce Bernstein mógł dyrygować licznymi koncertami ze światowej sławy orkiestrami. Był pierwszym amerykańskim dyrektorem muzycznym New York Philharmonic Orchestra (1958-1969), regularnym dyrygentem gościnnym Filharmoników Wiedeńskich i Orkiestry Symfonicznej Bayerischen Rundfunks. Jego repertuar obejmował zarówno dzieła klasyczne, jak i awangardowe - szczególnie twórczość Gustava Mahlera znalazła jego uwagę i podziw.

Bernstein wniósł znaczący wkład w generalny kształt edukacji muzycznej, m.in. swoim serialem telewizyjnym Young People's Concerts (koncerty dla młodzieży) oraz New York Philharmonic Orchestra. Jego charyzma w połączeniu z wielkim talentem językowym i humorem inspirowały zarówno dzieci, jak i dorosłych. Za pomocą dzieł muzyki klasycznej wyjaśniał podstawowe pojęcia, takie jak tonacja, melodia, tryby i impresjonizm lub przedstawiał kompozytorów i ich dzieła (min. Gustav Mahlera, Beethovena.). Na Uniwersytecie Harvarda wygłosił sześcioczęściową serię wykładów The Unanswered Question, w których mówił o podstawach muzyki w analogii do badań lingwistycznych Noama Chomskiego.

Jako amerykański Żyd, Bernstein został gwiazdą uroczystości upamiętniającej upadek muru berlińskiego. W czwartej części utworu chór pod jego kierownictwem zaśpiewał frazę „wolność” zamiast „radość” - w ten sposób zmienił odę do radości w odę do wolności. "Jestem pewien, że Beethoven by się z tym zgodził" - powiedział Bernstein. Koncert był transmitowany w ponad 20 krajach.

Bernstein był blisko związany z firmą Bösendorfer; kiedy tylko był w Wiedniu, lubił odwiedzać salon selekcji tej wiedeńskiej firmy. Na swoim własnym Bösendorferze, modelu 225 z dodatkowymi klawiszami basowymi, które mogły wręcz potrząsać ścianami, skomponował operę A Quiet Place i napisał: "Jak ja kocham tego Bösendorfera! Dziękuję..."